由於稱為造血幹細胞 (HSC) 的一小群重要細胞，身體不斷用新的紅細胞和白細胞補充血液。現在，麻省理工學院哈佛大學布羅德研究所、波士頓兒童醫院和達納-法伯癌症研究所的研究人員發現，這些細胞特別容易發生鐵死亡，這是一種由鐵引發的細胞死亡。

科學家主要在癌細胞中研究了鐵死亡，但這項最近發表在《細胞》雜誌上的研究是首批表明正常細胞類型也易受這種細胞死亡形式影響的研究之一。研究結果還指出了正在開發的促進鐵死亡以殺死癌細胞的藥物的潛在副作用。他們還提出了治療由低水平 HSC 引起的 血液疾病的新策略。

研究小組首先在一種罕見的骨髓疾病中發現了鐵死亡的弱點，但在健康的 HSC 中也發現了這一特徵。他們還發現，這種易感性源於細胞蛋白質生產率的下降。

“這是一個很好的例子，一種罕見的疾病可以讓我們更多地了解我們在其他情況下不會發現的基本生物學過程，”​​該研究的資深作者和 Broad 研究所的準成員 Vijay Sankaran 說。“這確實強化了為什麼研究罕見疾病可以教會我們具有廣泛價值的東西。”

Sankaran 還是波士頓兒童醫院血液學/腫瘤學部的 Lodish 家庭主席、哈佛醫學院 Jan Ellen Paradise 醫學博士兒科學副教授，以及達納-法伯/波士頓兒童癌症和血液疾病中心的主治醫師. Sankaran 實驗室的博士後研究員 Jiawei Zhao 是該研究的第一作者。

鐵死亡特徵
Sankaran 的實驗室致力於了解遺傳學如何影響血液生成，其中大部分工作都集中在 HSC 如何工作以及如何在疾病中分解。研究人員首先關註一種骨髓疾病，在這種疾病中，患者缺乏一種名為 MYSM1 的酶，這種酶可以修飾組蛋白或有助於纏繞細胞中長鏈 DNA 的結構蛋白。隨著時間的推移，擁有兩個 MYSM1 基因損壞拷貝的患者會失去所有造血幹細胞，但科學家們不確定原因。

使用基因組編輯，研究人員生成了帶有 MYSM1 基因損壞副本的人類 HSC。這些細胞顯示出壓力跡象，並且產生較少的血紅素，這是一種關鍵的含鐵化合物。它們也較慢地產生可以保護自己免受鐵死亡的蛋白質，並顯示出鐵死亡的常見跡象，例如線粒體萎縮和某些脂質特徵，Clary Clish 和其他人在 Broad 的代謝組學平台上對這些特徵進行了分析。此外，科學家們發現，關閉細胞中的鐵死亡可以防止它們死亡，這表明鐵死亡可能是這種疾病中 HSC 丟失的基礎。

臨床策略
令他們驚訝的是，該團隊發現，在所有造血幹細胞和前體細胞中，即使是健康的 HSC 也特別容易受到鐵死亡的影響，這表明對影響 HSC 的疾病有一系列潛在的治療策略。

研究人員可能會使用阻斷鐵死亡的藥物來幫助 HSC 增殖並治療其他更常見的骨髓疾病，例如再生障礙性貧血和範可尼貧血。類似的策略可以幫助保持 HSC 在實驗室中發揮作用。一些基因療法涉及將這些細胞從體內移除，在實驗室中對它們進行工程改造，然後將它們放回體內以治療某些疾病。目前，科學家們只能在體外維持幹細胞幾天；如果阻斷鐵死亡可以使細胞存活更長時間，科學家們可能會有更多時間在實驗室中對它們進行工程改造。

相反，該研究還表明，開發旨在通過誘導鐵死亡殺死癌細胞的癌症療法的研究人員應該仔細監測他們的治療，以避免 HSC 的損失和新血細胞的產生受損。

接下來，Sankaran 計劃探索 HSCs 如何對其他疾病中的鐵死亡敏感，以及蛋白質產生與其他細胞鐵死亡之間的聯繫。

“我認為這些發現將匯集各種不同的人群，”桑卡蘭說。“這是我們真正看到鐵死亡發揮作用的第一個例子，不僅在它主要被表徵的癌細胞中，而且在我們體內的一種正常細胞類型中。”